慢性HDV感染是慢性病毒性肝炎中最严重的类型，目前治疗选择有限。II期SOLSTICE研究显示，接受Elebsiran+Tobevibart（E+T）治疗的受试者可获得强效病毒学抑制：HDV RNA 检测不到的比例第48周为66%、第96周为 88%；乙肝表面抗原（HBsAg）第48周下降3.56 log₁₀ IU/mL，第96周下降3.87 log₁₀ IU/mL；丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率在第48周和第96周约为50%。SOLSTICE研究证实，每月1次的联合给药方案可实现持久病毒控制，即使是合并代偿期肝硬化的受试者也可获益。ECLIPSE注册项目包含3项全球试验，评估E+T在经治和初治人群中的疗效与安全性，该方案已获FDA突破性疗法认定。ECLIPSE 1是首个公布结果的关键性试验。

入组标准为无肝硬化或为代偿期肝硬化（Child-Pugh评分< 7分）的成人患者，入组时HDV RNA≥500 IU/mL，ALT升高但水平低于5倍正常值上限（<5×ULN），且正在接受核苷（酸）类似物（NA）治疗。关键排除标准包括：E+T首次给药前24周内曾使用过HDV特异性抗病毒药物（如布乐韦肽、干扰素α）。受试者按2:1的比例随机分组：第1组随机后化立即启动治疗，予Elebsiran 200 mg + Tobevibart 300 mg 皮下注射，每4周1次；第2组延迟治疗，第12周启动E+T治疗。 主要疗效终点为：第1组第48周、第2组第12周时，实现HDV RNA检测不到（定义为低于定量下限[LLOQ]、靶标未检出[TND]）且 ALT复常的受试者比例。关键次要与探索性终点包括HDV RNA<LLOQ、靶标未检出的比例，以及HBsAg的变化。同时评估E+T的安全性与耐受性。

图1 研究设计

本研究共纳入来自10个国家39个中心的124例受试者，其中约55%合并代偿期肝硬化；两组合并平均基线HDV RNA为5.5 log₁₀ IU/mL，平均基线ALT水平为100.1 U/L。第1组所有受试者均完成 48周 E+T治疗；第2组有1例受试者在延迟治疗期间退出研究。

结果显示，立即治疗组 44.1% 的患者达到主要终点，而延迟治疗组为 0%（P<0.0001）。关键次要终点HDV RNA检测不到的应答率在治疗组达79.2%，对照组为 0%（P<0.0001），且100%的患者实现HDV RNA下降≥2 log₁₀，53%的受试者实现ALT复常。95%的受试者HBsAg水平降至10 IU/mL以下。亚组分析显示，合并代偿期肝硬化的受试者中85%实现HDV RNA检测不到，非肝硬化受试者中该比例达73%。

表1 主要终点、选择次要终点和探索性终点

Elebsiran+obevibart整体耐受良好，所有受试者均完成48周全程治疗，未发生给药中断或提前停药，也未发生严重不良事件；83.1%的患者出现任何级别的不良事件，其中绝大多数为1-2级，治疗相关不良事件发生率为71.1%，主要包括流感样症状（43.4%，多在首次给药后24-48小时内消退）和注射部位反应（25.3%）。

这种小干扰RNA（siRNA）联合单克隆抗体联合治疗方案可快速实现深度HDV病毒抑制，同时大幅降低HBsAg水平。E+T有望彻底革新丁型肝炎的现有治疗格局，成为该疾病的全新标准治疗方案。

CHD是病毒性肝炎中进展最快的类型，当前治疗选择有限。Brelovitug（BJT-778）是一种靶向HBsAg的在研全人源单克隆抗体。目前正在全球开展的AZURE-1研究是一项IIb/III期随机研究，在成人CHD患者中对比Brelovitug与延迟治疗的疗效。本研究报告了AZURE-1 III期研究的主要疗效与安全性结果。

本研究共纳入11个国家29个中心的受试者，按2:2:1比例随机分入3组：①300mg皮下注射每周1次（QW）组，给药可居家自行完成；②900mg皮下注射每4周1次（Q4W）组，在院内完成给药；③延迟治疗组：前24周不接受试验药物治疗，24周后转换为300mg每周1次的给药方案。核心入组标准包括：HDV RNA＞500 IU/mL、ALT高于正常值上限（ULN）、CTP评分＜7；允许合并HIV感染的受试者入组，合并代偿期肝硬化、甚至合并临床显著门脉高压（CSPH）的受试者也可纳入。本研究未对肝硬度、胆红素、白蛋白、国际标准化比值（INR）设置额外入组限制，也未设置ALT的入组上限。研究预设主要终点为第24周达成复合应答：即同时满足病毒学应答（HDV RNA较基线下降≥2 log₁₀ IU/mL、或HDV RNA<LLOQ、或TND），且ALT复常。主要研究定义为第24周时达成复合应答：即同时满足病毒学应答（HDV RNA较基线下降≥2 log10 IU/mL、或HDV RNA低于定量下限[LLOQ]、或靶标未检出[TND]）且ALT复常。

共153例受试者完成随机分组：300mg QW组59例，900mg Q4W组65例，延迟治疗组29例。总体平均（SD）年龄为46（12.1）岁，白人89 例（58%），亚裔49例（32%），男性103例（67%），肝硬化患者63例（41%）。基线平均HDV RNA为 5.7（1.06）log₁₀ IU/mL，平均ALT为 125（97.4）U/L，其中28 例（18%）ALT≥5×正常值上限。31例（20%）至少存在疑似临床显著性门静脉高压；63例肝硬化患者中，12例（19%）治疗前CTP评分≥6。

300mg QW组、900mg Q4W组、延迟治疗组的主要终点达标率分别为 56%（33/59，P<0.0001）、45%（29/65，P<0.0001）、0%（0/29）。病毒学与ALT应答详见表2。第 24 周时，300 mg组与900 mg组的HDV RNA较基线平均变化（SD）分别为-3.4（1.18）log₁₀ IU/mL 和-3.4（1.26）log₁₀ IU/mL。 

表2 病毒学与ALT应答

图2 从基线至第36周的HDV RNA和ALT水平

最常报告的不良事件为注射部位反应，均为轻至中度；300 mg组与900 mg组分别有6例（10%）和12例（18%）报告该事件。300 mg组与900 mg组分别有3例（5%）和7例（11%）报告流感样疾病。无治疗相关严重不良事件、无≥3 级不良事件、无导致研究停药的不良事件。

在这项针对慢性丁型肝炎患者的 Ⅲ 期试验中，Brelovitug达到主要终点，第 24 周时 HDV RNA 与 ALT 均显著改善，且安全性与耐受性良好。截至第 96 周的长期疗效与安全性评估仍在进行中。Brelovitug治疗慢性丁型肝炎的其他 Ⅲ 期研究也正在开展。

信源：

1.Nancy Reau, et al. Primary Endpoint Results of ECLIPSE 1: A Randomized Open-Label Phase 3 Study Evaluating Efficacy and Safety of Elebsiran and Tobevibart for Chronic Hepatitis Delta. AASLD 2026,Abstract-5005

2.Tatyana Kushner, et al. Efficacy and Safety of Brelovitug Monotherapy for Chronic Hepatitis D: Primary 24-Week Results from the Phase 3 AZURE-1 Study. AASLD 2026,Abstract-5042.