作者：徐勇，于汶源，邵禹，徐进，胡绍婷，李龙飞，陈正岗，滨州医学院口腔医学院

头颈部神经鞘瘤（head and neck schwannomas，HNS）是起源于施万细胞的良性神经源性肿瘤，组织学上常表现为囊性变，随瘤体增大易继发黏液样变性，穿刺抽吸可见特征性血性、不凝固的陈旧性褐色液体；HNS具有沿神经干轴向偏心性生长的特性，呈缓慢膨胀性进展，对周围组织产生渐进性压迫；若发生于躯体感觉神经分支常伴随局部压痛或放射性神经痛，累及脑神经（如迷走神经、舌咽神经等）时可引发头痛、耳鸣、吞咽功能障碍或声嘶等相应神经功能缺损症状；HNS好发于20 ~ 50岁人群，男性患病风险显著高于女性，男女发病比例约为3∶1。

HNS可累及除嗅神经和视神经外的任何躯体或交感神经；据统计，头颈部占全身神经鞘瘤发病部位的25% ~ 45%，而口腔内神经鞘瘤仅占口腔肿瘤的0.2%。目前，HNS的病因及发病机制尚未完全明确，临床诊断主要基于影像学评估（如MRI、CT等）并结合临床表现，确诊仍需组织病理学证实；由于其对放射治疗普遍存在耐受性，手术完整切除仍为首选治疗方式。然而，HNS与周围组织粘连性较强，常限制手术的根治性切除范围，导致术后复发风险高及不良预后倾向。

随着诊疗技术的迭代发展，HNS的治疗策略已呈现多元化进展，涵盖内镜、机器人辅助微创手术、射频消融技术（radiofrequency ablation，RFA）、立体定向放射治疗（stereotactic radiotherapy，SRT）等精准治疗手段。此外，伴随针对HNS的分子靶向治疗相关临床试验持续取得进展，其临床应用转化正加速推进。本文旨在对近年来HNS 的治疗现状及研究进展做一综述，并展望未来治疗方向。

1. 头颈部神经鞘瘤的发病机制

目前，HNS的发病机制尚未完全明了。据文献报道，HNS又被称为独特癌症易感综合征，其发生与神经内膜施万细胞中22号染色体的部分基因（NF2、SMARCB1和LZTR1）发生突变存在紧密关联，该突变促使施万细胞异常增殖，进而导致肿瘤形成。HNS 是NF2 相关神经鞘瘤病（NF2-SWN）的标志性病变，其发生几乎均归因于NF2肿瘤抑制基因的双等位基因失活（即生殖细胞突变和体细胞突变共同导致基因功能完全丧失）。

NF2 基因编码的Merlin 蛋白（moesin-ezrinradixin-like protein）通过调控Hippo、mTOR、RAS等关键信号通路抑制肿瘤生长。Merlin蛋白功能丧失会导致施万细胞异常增殖，最终形成HNS。Ko等研究显示，LZTR1基因突变可通过诱导表皮生长因子受体（epidermal growth factorreceptor，EGFR）和AXL基因的异常高表达来介导HNS 的发生发展。此外，Williams 等对96 例HNS患者开展全基因组测序分析，结合DNA甲基化谱及功能学实验，推测SOX10基因通过插入缺失突变来阻碍未成熟施万细胞的正常分化进程，最终导致HNS形成。Chen等研究证实，Lats1或Lats2基因的杂合性缺失是HNS发生的必要条件。现有的HNS病因研究揭示了其与特定基因突变相关的可能性，但深入的病因机制仍待进一步探讨。

2. 头颈部神经鞘瘤的诊断方法

2. 1 影像学表现 

MRI是诊断HNS的首选影像学检查手段。在T1加权成像中，HNS多表现为低信号，而T2 加权成像则呈现不均匀高信号；二者之间的信号差异可能与肿瘤内出血、纤维化和钙沉积的混合物有关。注射钆喷酸葡胺（gadolinium diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-DTPA）后，HNS在T2加权像上表现为明显的高信号强化；其肿瘤中心可见斑块状液体高信号，边缘呈环形高信号，包膜在T1和T2加权像上均呈低信号或等信号。

MRI 弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）能够有效区分HNS与淋巴瘤、转移瘤等其他肿瘤，其典型表现为DWI高信号。CT平扫图像中，HNS多呈低密度影，病灶内常伴随放射状、环状、点状或团块状高密度影。增强CT图像中，瘤体中心可见弥漫分布或直径1 ~ 4 mm的特征性点状强化灶。常规颈部超声检查显示，HNS多呈椭圆形或类圆形，包膜完整且呈高回声，内部以低回声为主，伴有不均匀斑片状高回声。高分辨率超声可清晰显示HNS的囊性成分及包膜完整性，临床常用于初步筛查或引导穿刺活检。特异性超声表现有助于与其他肿瘤鉴别，如出现大小不等的液性区、一端或两端与肿大的神经连接呈锥形结构（称为“鼠尾征”），该征象反映了HNS沿神经干生长的特性。

2. 2 病理学诊断 

组织病理学检查仍是诊断HNS的金标准，其特征性组织学表现为双相分化的Antoni A 区和Antoni B 区。Antoni A 区由密集排列的梭形细胞构成，呈栅栏状或漩涡状排列，偶见洋葱皮样结构；Antoni B区细胞疏松排列，呈黏液样变并常伴空泡变性，间质可见微囊形成。免疫组织化学染色是辅助诊断的关键手段，典型阳性标志物包括S-100蛋白、波形蛋白（vimentin）、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、角蛋白、CD56和Calretinin等；其中，S-100 蛋白是诊断HNS 的主要标志物。

S-100蛋白是一种酸性蛋白，广泛存在于中枢和周围神经系统的支持细胞中，在HNS细胞中可见高表达，尤其在Antoni A区细胞中表达更为明显。常规术前组织病理学活检极易导致病变组织与周围组织粘连，从而增加术中对神经、血管等重要结构的损伤风险，进而影响预后并增加复发可能。因此，大多数病例通常选择术中冰冻活检，仅在特殊情况下考虑术前细针穿刺活检。

3. 头颈部神经鞘瘤的治疗方法

3. 1 传统手术 

神经鞘瘤在头颈部发病时多为单发且通常具有包膜，故目前手术切除仍然是治疗HNS的主要手段，但其常与周围组织发生粘连而导致完整切除难度较大，且术后复发及神经损伤的发生率居高不下。传统手术完整切除HNS，可保存神经结构但不能完全保留神经功能。Kang等对16例良性HNS患者在保留神经结构的基础上完全切除了肿瘤，尽管术后长达9年的随访未发现肿瘤复发，但所有患者均出现了不同程度和类型的神经损伤症状，且随访期间未见明显的神经功能恢复迹象。

Liu等在HNS切除时根据肿瘤原发部位采用神经解剖性分离术（15例）、囊内摘除术（6例）和完整切除术（2例），经过3年多的持续随访，所有患者均出现不同程度的术后神经功能缺损，其中神经解剖性分离术、囊内摘除术及完整切除术的神经麻痹发生率依次为100%、67%和50%。Hernandez-Montero等对15例HNS患者分别采用颅中窝入路（6 例）、迷路入路（3 例）、乳突入路（3 例）及乳突-颅中窝联合入路（3例）实施手术，所有病例均实现肿瘤全部切除；平均193.2 个月的长期随访中，未观察到严重术后并发症及肿瘤复发征象。

Wang等借助喉返神经监测技术，在显微镜下完整切除1例体积约25 mm × 10 mm × 21 mm的复发性喉神经鞘瘤，其肿瘤边界清楚；术后随访结果显示，患者术前存在的声嘶症状完全缓解。尽管传统手术治疗HNS正不断成熟，但如何进一步保护神经以减少损伤正在积极探索中。HNS虽以良性病变为主，但不排除恶性的可能；据统计，有8% ~ 10% 的病例会发生恶变。头颈部恶性周围神经鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumors，MPNST）临床预后较差，据统计其5年总体生存率仅为30% ~ 50%。

目前，该类疾病的标准治疗方案为肿瘤扩大切除术联合术后辅助放射治疗，以尽可能控制局部复发及远处转移风险。Arshi 等对374 例MPNST 患者的临床数据分析显示，38.8%的患者接受手术联合放射治疗，48.1% 的患者仅行手术治疗；Kaplan-Meier生存曲线显示，5年总体生存率和疾病特异性生存率分别为51%和67%；多因素Cox回归分析表明，手术切除可显著提高早期MPNST 患者的生存预后，放射治疗对伴有肿瘤转移的患者可显著获益，而对于肿瘤最大直径超过5 cm的MPNST患者，手术联合放射治疗在预后评估中具有独立预测价值。尽管术后辅助放射治疗对MPNST 患者具有积极作用，但受限于肿瘤恶性程度高、早期转移率高及神经组织侵犯特性，该疾病整体预后仍面临严峻挑战。

3. 2 微创技术

3. 2. 1 内镜辅助手术 

内镜辅助切除HNS时，可借助高清晰度视野精准分辨肿瘤与周围神经血管结构的解剖关系，进而实现精准切除。与传统开放性手术相比，该术式具有创伤小、术后恢复快的显著优势，且因无需实施大范围皮肤切口，可有效减少手术瘢痕形成，提升患者术后生活质量。Hudelist等采用显微外科技术联合内镜对100例HNS患者实施手术治疗，其中85例患者经乙状窦后入路完成治疗；根据MRI评估结果，17例患者达到肿瘤全切除（无残留肿瘤，MRI 上不可见），22例接近全切除（残留肿瘤少，MRI不可见），52例次全切除（MRI残留肿瘤≤ 0.5 cm3），9例部分切除（MRI残留肿瘤≥ 0.6 cm3）；术后观察有94例患者即刻恢复良好的面神经功能（Ⅰ~Ⅱ级），经过长期随访，98例患者未出现明显的神经功能缺损症状。

Feng等首次报道了无牵开器全内窥镜下经乙状窦后经岩裂入路（extended retrosigmoid transpetrous fissure approach，ER-TPFA）切除36例HNS的临床经验，其中33例患者（91.7%）实现近全切除，经过长期随访，所有患者均未出现严重术后并发症及持续性神经功能缺损。以上研究充分证明了内镜技术的可视化效果，其有助于医生精确进行肿瘤局部切除，并减少对正常神经结构的损伤，从而进一步降低术后并发症的发生。

Marchioni等报道了1例前庭神经鞘瘤半年内从10 mm迅速增长至14 mm的年轻患者，其通过单纯鼻内窥镜手术完整切除后，经过长期随访未出现面神经功能障碍及相关术后并发症；该病例进一步证实，对于部分累及颅后窝或颅中窝的HNS，经鼻内镜手术入路可作为一种安全有效的微创治疗选择。

Manogaran等报道了1例接受内镜辅助下经鼻-泪前隐窝联合入路完整切除巨大HNS的病例，该术式在实现肿瘤全切的同时，成功保留了局部解剖结构完整性及正常生理功能，证实了内镜联合入路在处理累及复杂解剖区域的巨大HNS时的安全性及有效性。然而，内镜辅助神经鞘瘤切除手术在巨大HNS病例中暴露出诸多缺点，如建立手术入路耗时较长，内镜下视野获取困难，分离受累神经时易过度牵拉增加神经功能障碍风险等。因此，内镜辅助切除HNS仍需进一步优化和探索。

3. 2. 2 机器人辅助手术 

随着机器人技术的不断进步，机器人辅助手术在医学领域逐步得到广泛应用。Nocini等报道了2例HNS患者在机器人辅助下经口入路（transoral robotic surgery，TORS）完整切除肿瘤；通过直接插入口腔的双望远镜来提供高清晰度的3D视图，术者借助机械臂的灵活性与机动性能够在传统手术难以到达的区域进行精准切除；术后患者均未出现明显症状，且喉功能正常。Millas等报道了1例喉部神经鞘瘤患者在Da Vinci S HD机器人辅助下进行喉镜检查并取术中活检，冰冻病理未发现恶性细胞，随后采用TORS完整切除HNS，术后随访喉功能基本恢复，未出现明显并发症。

尽管机器人手术具有较高的精确性和较小的创伤，能够带来诸多优势，但在临床推广中仍面临一些挑战。①机器人手术系统价格昂贵，给多数医疗机构带来了较大经济压力；②规范化的机器人手术操作需要对所有参与人员进行系统性的专业培训和技术学习；③尽管机器人提供了高清3D视图，但在手术过程中无法提供触觉反馈，而这种反馈在处理突发状况时至关重要。

3. 2. 3 RFA 

RFA 在HNS 的治疗中逐渐得到应用，尤其适用于解剖位置深、传统外科手术难以显露或切除风险较高的病例。RFA是一种利用射频电流产生热量，通过影像学引导（如CT或超声）局部破坏肿瘤组织的治疗方法；其通过细针穿刺进入肿瘤所在区域，来进行病理活检以明确诊断，随后射频针通过皮肤直接插入肿瘤内，电流产生的热效应使肿瘤组织发生坏死或萎缩。与传统手术相比，该技术具有较短的治疗周期和较低的手术风险，且创伤小、恢复快。

Zhu等报道了1例以颈部肿块伴剧烈咳嗽为主要症状的中年女性迷走神经鞘瘤患者，经超声引导下细针穿刺活检确诊后，采用全麻下超声引导的RFA 治疗，其术前肿瘤大小约35 mm ×24 mm × 60 mm，术后1个月复查显示肿瘤缩小至30 mm × 22 mm × 24 mm，体积缩小率（volume reductionrate，VRR）达68%，术后3个月复查肿瘤进一步缩小至23 mm × 17 mm × 32 mm，VRR提高至75%；患者的咳嗽症状自RFA术后完全消失，且在后续随访中未出现复发或新发神经功能障碍。

Zhu等报道了首例采用经口等离子射频技术治疗儿童HNS的成功病例，该患儿通过经口腔内镜辅助下的低温等离子射频技术实现肿瘤完整切除，术中精准控制热损伤范围以保护毗邻神经结构，术后2年随访显示，患儿无肿瘤复发迹象，且未出现任何新发神经功能缺损症状；作为首例儿童HNS的RFA治疗报道，该病例不仅拓展了RFA在特殊人群（未成年人）中的应用前景，更通过经口微创入路避免了传统开放性手术可能导致的面部瘢痕及对发育的影响，为RFA在儿童头颈肿瘤治疗中的安全性、有效性及术式选择提供了重要临床依据。RFA局限性十分明显，包括：①若瘤体较大，则需进行多次治疗，治疗周期较长；②受设备限制，治疗费用较高。因此，新型消融技术（如冷冻消融术、微波消融术、冷循环RFA、双极/长轴单极RFA等）正逐步被尝试应用于HNS的临床治疗中，以期改善治疗效果并降低成本。未来仍需通过技术改进（如实时温度监测、能量递送优化）和长期随访研究，进一步明确其在HNS中的疗效。

3. 3 SRT 

SRT作为一种基于精确影像引导的非侵入性肿瘤治疗技术，为不可切除或术后复发的HNS患者提供了重要治疗选择。SRT通过整合三维影像数据、构建肿瘤及毗邻组织的精准三维模型，使多束高能射线从不同空间角度聚焦于肿瘤靶区，形成剂量分布高度适形的“剂量热点”；其优势在于能够精准控制放射剂量，最大限度保护周围正常组织，减少损伤。

Dabhi 等报道了1 例以进行性吞咽困难及左侧剧烈头痛为主要症状的舌下神经鞘瘤（hypoglossal schwannomas，HS）患者，经过多学科评估后，制定了单次处方剂量12 Gy（等剂量线覆盖90%靶区，最大剂量26.1 Gy）的SRT方案；治疗后1年的随访过程中，患者的头痛和吞咽困难症状得到了明显缓解，并最终消失；长达13年的长期追踪结果表明，患者未出现新发神经系统阳性体征，肿瘤体积最大径从初始的1.4 cm逐步缩小至1.3 cm，且原肿瘤向周围组织延伸的不规则部分完全消失。

最新的现代精准放射治疗技术［如调强放射治疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）、质子治疗、基于直线加速器的SRT、分步立体定向放射治疗（fractionated stereotactic radiotherapy，FSRT）、伽玛刀放射外科（gamma knife radiosurgery，GKRS）等］已显著提高治疗精度，并可有效减少对周围正常组织的损伤。然而，这些技术的长期效果及潜在副反应，特别是放射性损伤和二次肿瘤的风险，仍需进一步评估和监测。

3. 4 靶向治疗

3. 4. 1 Merlin蛋白 

Merlin蛋白表达异常导致的结构与功能丧失是神经鞘瘤发生的关键分子机制之一。Chen等研究证实，在HNS发生过程中，经典Hippo信号通路核心效应分子Yes相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）/含PDZ 结合基序的转录共激活因子（transcriptional co-activator with PDZ-binding motif，TAZ）的异常激活，与MAPK信号通路的表观遗传学修饰紊乱（如DNA甲基化异常、组蛋白修饰改变）之间存在显著的协同促癌效应；其认为，Merlin蛋白的异常表达可导致E3泛素连接酶复合体CRL4的功能抑制，进而干扰Hippo信号通路的级联传导，促使YAP蛋白在施万细胞中发生核转位并异常蓄积，通过调控下游靶基因转录驱动细胞周期失控；基于HNS荷瘤模型的体内外研究证实，相较于单一通路抑制，同时靶向YAP/TAZ转录活性与MAPK信号通路的联合干预策略，可显著抑制肿瘤细胞增殖，并使小鼠神经鞘瘤体积显著缩小。

该协同效应的分子基础在于双重通路抑制能够重塑细胞增殖-凋亡调控网络，从而产生更强的抗肿瘤效应。Laraba等通过体内外实验证实，靶向TEAD棕榈酰化修饰的小分子抑制剂可通过阻断Hippo信号通路效应分子TAZ与TEAD的核内结合，显著抑制HNS细胞增殖且诱导肿瘤实体消退，并确定了由TAZ蛋白驱动的干细胞标志物醛脱氢酶1A1（aldehyde dehydrogenase 1 family member A1，ALDH1A1）为Hippo通路的信号靶标。此外，Boin等基于68例HNS患者的蛋白质组学结果分析证实，HNS的细胞增殖与Hippo信号通路的核心效应分子YAP的异常高表达呈显著正相关，且研究进一步揭示，YAP通过结合靶基因启动子区域的TEAD，特异性上调HER2/HER3-PDGFRβ配体-受体复合体的转录活性驱动细胞增殖，该研究首次揭示YAP通过调控跨膜受体的转录协同效应促进肿瘤增殖的新机制，确立了HER2/HER3-PDGFRβ信号轴作为HNS精准治疗的潜在分子靶标。

3. 4. 2 血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制剂 

Subbiah等根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），对2 例接受VEGFR 抑制剂贝伐珠单抗（bevacizumab，Bev）联合厄洛替尼（erlotinib）治疗超过9 个月的HNS患者进行疗效评估时发现，其瘤体体积缩小了33%，且治疗期间双侧听力功能均呈现进行性恢复。Morris等统计报道了61例HNS患者［纳入标准：平均12个月内肿瘤生长≥ 4 mm（线性直径）或≥ 60%（体积），或肿瘤对神经功能有损害倾向（如脑干压迫）］，在静脉滴注Bev治疗超过6个月后，39%的患者肿瘤体积明显缩小，51%的患者肿瘤未发生明显进展。

Lu等在涉及161例HNS患者的临床试验报告中得出了相似的结论；单独使用Bev治疗后，41%的患者肿瘤体积明显缩小且伴随的神经症状显著缓解或完全消失，47%的患者肿瘤未出现明显进展，仅有7%的患者表现为疾病进展。Fujii等在Bev的临床Ⅲ期试验中进一步证实，针对10例双侧HNS患者的6个月治疗后影像学随访显示，肿瘤体积减小超过20%的患者高达82.3%。Plotkin 等在1 项包含6 例儿童及14 例成人HNS 患者的临床研究中证实，经18 周Bev治疗后，无论年龄分层如何，患者的功能恢复和HNS生长抑制效果显著。

目前，一些国外专家已达成共识，将Bev视为治疗神经鞘瘤的一线治疗药物。然而，Webb等通过对76例HNS患者的长期随访研究发现，在Bev治疗终止后6个月，近一半患者出现肿瘤体积复现性增长，较治疗前初始体积增长20%。因此，Bev靶向治疗HNS的安全性和有效性仍需长期关注。此外，Tamura等报道了7 例接受VEGFR 肽疫苗治疗的HNS病例，其中40%的患者听力功能得到改善，且所有患者的肿瘤体积缩小均超过20%。Tamura等研究还显示，通过对16例使用VEGFR1和VEGFR2肽疫苗治疗的HNS患者进行长期追踪随访，所有患者均未出现疫苗的不良反应且神经压迫症状明显缓解，进而证实了VEGFR肽疫苗的长期安全性及其在HNS综合治疗中的潜在应用价值。

3. 4. 3 酪氨酸激酶抑制剂 

Chang等通过体内外实验发现，布加替尼（brigatinib）可通过竞争性结合ATP结合位点对EphA2、Fer、FAK1等多种酪氨酸激酶产生剂量依赖性抑制作用，从而显著抑制HNS 的体外增殖及体内成瘤能力。Plotkin等报道的40例接受布加替尼治疗的HNS病例中，同样显示其极高的抗肿瘤活性；通过篮式试验设计进行的Ⅱ期临床试验结果显示，治疗期间肿瘤的平均年生长率从基线期的65%骤降至8%，影像学检查中肿瘤出现明显进展（瘤体体积增加至少20%）的仅为24%；此外，患者的听力功能明显改善，疼痛症状显著缓解并随时间逐渐消失。

临床试验证实了布加替尼的安全性，且其与肿瘤缩小、功能改善和疼痛缓解之间存在密切联系。Zhao等在针对10例HNS患者开展的Ⅱ期临床研究中，评估了口服酪氨酸激酶抑制剂埃克替尼（icotinib）的疗效与安全性；该研究治疗方案为口服埃克替尼（375 mg/d）持续28 d，治疗期间90%的患者出现1 ~ 2级皮疹，50%的患者发生轻度腹泻，所有不良反应均通过对症处理得到控制；经12个月的影像学及神经功能随访，所有患者的神经症状均显著缓解，且受损器官功能恢复疗效甚佳。

3. 4. 4 其他靶向药物 

在2021年开展的多中心Ⅱ期临床试验中，针对509例HNS患者开展了多类分子靶向药物的临床探索，如雷帕霉素靶蛋白复合物（mechanistic target of rapamycin complex，mTORC）1 抑制剂依维莫司、间质上皮转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，c-Met）和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）抑制剂克唑替尼、mTORC1/2双抑制剂维妥色替、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）抑制剂司美替尼等，均可不同程度缩小肿瘤体积。针对MPNST 的靶向治疗也在积极推进中。

Millesi等报道，基于肿瘤微环境响应的智能靶向给药系统能够实现治疗药物在MPNST病灶的特异性富集，同时避免对正常神经组织造成毒性损伤；临床上，抗体-药物偶联物、脂质体纳米递送系统等多种用于MPNST 治疗的靶向给药系统已被证实能够在提高治疗剂特异性杀伤效率的同时，显著降低传统化疗的系统毒性。在HNS分子遗传学机制及关键信号通路异常逐步阐明的背景下，基于分子靶点的靶向治疗有望成为未来治疗的突破口。尽管目前上述治疗方法多数仍处于临床前研究及早期临床试验阶段，但在未来能够为患者提供更多的治疗选择，尤其是在提高疗效、减少副反应和改善预后方面。

来源：徐勇,于汶源,邵禹,等.头颈部神经鞘瘤的治疗方法研究进展[J].中国实用口腔科杂志,2025,18(05):598-606.DOI:10.19538/j.kq.2025.05.015.