作者：杨芸，汪旭洋，许珊，侯越，张雨菲，沈晶，林琳，伍建林，大连大学附属中山医院放射科

Ⅱ型糖尿病(type Ⅱ diabetes mellitus，T2DM)是一种常见的代谢性疾病，近年来研究表明，T2DM 常累及神经系统，引起脑损伤和认知功能障碍。然而，T2DM 早期对大脑结构和功能的损伤较为隐匿，常规MRI 检查往往难以发现明显异常，这给早期诊断和干预带来了挑战。为了更全面评估T2DM 患者的脑损伤，多种MRI 技术被应用于相关研究，包括扩散张量成像(DTI)、动脉自旋标记(ASL)、静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)、磁共振波谱成像(MRS)和磁敏感加权成像(SWI)等，这些技术在检测脑结构、功能、灌注和代谢等方面各有优势。

近年来，多模态神经影像技术的联合应用受到越来越多的关注，其中跨模态MRI 耦合分析作为一种新兴的研究方法，可通过整合疾病的多模态MRI 信息，实现从多维度对疾病进行观察和分析，进而深入发掘其多病因的深层交互机制。

目前，跨模态MRI 耦合分析主要包括结构-功能耦合(structural-functional coupling，SFC)、神经-血管耦合(neurovascular coupling，NVC)和功能-代谢耦合(function-al-metabolic coupling，FMC)三种形式，已在神经退行性疾病、精神疾病及大脑发育评估中取得重要进展。这种技术也为T2DM 患者脑损伤的早期检测、认知障碍评估及发病机制探索提供了新思路。因此，本文旨在总结这三种跨模态MRI耦合分析在T2DM 患者脑损伤诊断中的研究现状与进展。

1. SFC

1. 1 T2DM 患者脑结构及功能损伤

脑SFC 概念由Honey 等提出，用来表示脑结构与功能网络之间的耦合关系。脑功能连接受底层解剖结构塑造和约束，故结构连接可一定程度预测功能连接，SFC 可用扩散磁共振成像(dMRI)建立的结构与对应功能连接之间的相关性来表示。T2DM 患者胰岛素抵抗和代谢紊乱诱发神经元损伤与功能障碍，且持续的氧化应激和慢性轻度炎症最终可导致白质纤维束连接异常和髓鞘破坏；故fMRI 和dMRI可间接观察到相应的脑功能或结构异常，进一步通过SFC分析揭示T2DM 患者功能和结构网络之间协调性的异常改变，从而为临床及时诊断和干预治疗提供必要的影像学标记。

1. 2 T2DM 患者大脑SFC 改变的研究进展

T2DM 患者认知功能障碍的部分病理机制与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)类似，即存在脑组织Aβ 沉积和神经纤维缠结等病理改变；Zhang 等发现，经PET/ CT测定大脑Aβ 阳性的轻度认知障碍(MCI-Aβ + )患者的全脑SFC 与脑Aβ 病理水平呈显著负相关，而AD 患者SFC 与Aβ水平呈显著正相关，这种不连续耦合改变揭示了Aβ 不同积累阶段对结构连接和功能网络扰动的特异性，该特点可能有助于临床上预测T2DM 患者认知损伤程度及病理进展状况。

此外，认知障碍与脑结构-功能发生解耦有关，Ni等发现T2DM 患者视觉网络(VN)内多个脑区结构-功能解耦与其早期认知能力下降相关；Cao 等发现MCI 和AD患者基于度节点的Feeder 连接和局部连接的SFC 增强，从而提示患者可能存在异常的潜在解剖连接，且脑功能网络可能随病情进展而进一步无序重组，而T2DM 患者脑功能网络重组在之前研究中被认为是认知水平轻微下降的代偿机制；有基于结构和dMRI 的研究发现，T2DM 患者额颞叶及边缘系统白质体积减小和完整性受损，并与其记忆、学习能力下降有关，而额颞叶白质束广泛连接障碍和异常增高的低频振荡(LFO)在精神分裂症(SCZ)患者脑中也被观察到，相应的SFC 随病情进展而减弱，提示白质结构损伤效应可通过增加功能重组来补偿。

由此可见，SFC 分析具有解释T2DM 某特定脑区功能网络重组与对应的解剖损伤在时间、空间上复杂联系的潜力。值得注意的是，血管性认知障碍也是T2DM 脑损害形式的一种；Ma 等发现皮质下血管性轻度认知障碍(svMCI)患者大脑背侧注意网络(DAN)与腹侧注意网络(VAN) 的SFC 分别增强和减弱，其中DANSFC 增强提示神经系统可能对皮质下小血管病变引起的白质损伤展现出韧性，该研究还发现在svMCI 中DAN 和VANSFC 改变比全脑水平耦合更为敏感，这与Piao 等基于网络模块水平的SFC 能更敏感地预测认知水平的研究结论相符。

总之，T2DM 患者脑结构与功能异常改变为实施神经系统SFC 研究提供了理论基础，有助于从全脑、局部或网络水平等不同维度的SFC 分析来探寻敏感高效的影像学标志；但基于结构骨架的脑功能连接易受到区域间距离影响而可能影响SFC 真实强度的评估，其中DTI 构建的确定性纤维追踪对较长距离白质纤维束的连接性评估有优势，而概率法在识别短距离连接更可靠；新兴的基于dMRI 的技术如扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)、扩散频谱成像(diffusion spectrum imaging，DSI) 及高角分辨率扩散成像(high-angular-resolution diffusion imaging，HARDI) 等可更真实地反映脑内微环境水分子的扩散状态，从而观测到更复杂的纤维束结构甚至神经元轴突和树突的微观结构改变；通过上述合理的结构连接骨架整合的功能网络有助于更好地理解T2DM 患者大脑中的功能交流和病理状态下的潜在解剖连接关系。

2. NVC

2. 1 T2DM 患者NVC 异常的病理生理机制

神经血管单元(neurovascular unit，NVU)概念于2001 年首次被提出，它强调了神经元、神经胶质细胞与其周围血管之间存在着结构和功能上的紧密联系，并构成了大脑最小的功能单位。神经活动能调节血管的舒缩，确保脑区得到充足的血氧供应；而血管通过调节神经递质释放、代谢运输、离子平衡等影响神经元活动，它们之间形成相互调节和相互依赖的NVC。T2DM 患者NVC 中多个环节被扰乱，导致神经细胞(尤其星形胶质细胞)对血管舒缩调节出现异常、胶质细胞激活的炎症反应和活性氧损伤血管内皮，最终引起局部脑组织供血受阻和血脑屏障(blood brain barrier，BBB)破坏，从而发生认知功能障碍。目前，利用MRI 基于神经生理学和血液动力学变化的时空相关性，即fMRI 衍生参数与ASL 获得的脑血流量(cerebral blood flow，CBF)耦合可以间接评估NVC，为T2DM 患者中枢神经血管损伤的诊断提供了多种影像学标志。

2. 2 T2DM 患者NVC 改变的相关研究进展

有研究发现T2DM 患者默认网络(DMN)内NVC明显减弱，其中CBF-低频波动振幅(ALFF)、CBF-局部一致性(ReHo)、CBF-度中心性(DC)耦合减弱与认知功能降低具有相关性，这表明T2DM 可直接或间接影响NVU，造成血流灌注和神经功能异常。而Canna 等的研究显示T2DM 患者背侧注意网络和突显-腹侧注意网络NVC 增强(前额叶更明显)，提示可能有特定脑网络代偿性神经血管回路形成并抵消了部分AD 样神经变性效应。

在Zhang 等的研究中发现T2DM 患者左脑岛、中央后回及右岛盖、中央前回的mReHo∶ mCBF 比值下降(左脑岛为著)，而该比值减低与T2DM 患者记忆功能减退相关。此外，Hu 等发现T2DM组左侧海马旁回、梭状回、杏仁核、右壳核等脑区ALFF-CBF和比率低频振幅(fALFF)-CBF 的NVC 均减弱。由此可见，NVC 异常参与了T2DM 患者认知障碍的发生与进展，利用fMRI 衍生参数与CBF 跨体素相关性或比值可作为反映T2DM 患者脑氧需求与血液供应之间协调关系的影像学标志。

近期研究表明，铁死亡是T2DM 中枢神经系统并发症发病和进展的重要凋亡机制；定量磁化率成像(QSM)可检测T2DM 脑铁沉积状态并分析其与认知损伤的联系，有学者选取铁质异常的深部脑灰质(如尾状核、红核等)为感兴趣区(ROI)分析功能连接网络DC 与QSM 和CBF 参数相关性，发现不伴MCI 的T2DM 患者右侧海马QSM 易感性较对照组增强而NVC 减弱，其认知水平与NVC 强度呈正相关。

利用多模态MRI 呈现血管和神经细胞以及全身血管活性信号的多样性对NVC 的影响和综合效应一直是具有挑战性的任务，剖析T2DM 患者NVU 损伤的病理生理机制、深入分析多模态MRI 和微观层面NVC 之间的潜在联系以完善功能-血流动力学背景精确的建模，有利于临床探查到T2DM 早期认知障碍NVC 的特征性改变。

3. FMC

3. 1 T2DM 患者FMC 的MR 基础

MRS 可无创检测大脑不同区域代谢物和神经递质如N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、胆碱复合物(Cho)、乳酸(Lac)、肌醇(MI)及谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)等。T2DM 患者脑MRS 检查可出现NAA 降低、Cho 和MI 升高等结果；兴奋性谷氨酸能神经元可占大脑皮层神经元80%~90%，其中谷氨酸代谢在谷氨酸能和GABA 能突触中起核心作用，且T2DM 脑内糖代谢紊乱对谷氨酸能突触和递质代谢影响最为严重。血氧水平依赖(BOLD)信号改变与突触活动密切相关，可同时反映神经元(兴奋和抑制性神经元)调节的糖代谢、氧代谢和血流动力学的综合信息；由此可见，通过MRS 与BOLD-fMRI 联合分析T2DM 患者病理状态下的FMC 关系，可揭示其脑代谢产物改变与神经元间接活动相互刺激和触发的机制。

3. 2 fMRI 联合MRS 预测T2DM 可能的FMC 改变

有研究发现SCZ 患者背外侧、腹内侧前额叶内NAA 含量分别与额顶网络(FPN)-中央网络、DMN-海马的网络功能连接发生解耦，而T2DM 患者工作记忆和执行功能障碍可表现为FPN 激活减弱，且基于DMN 内种子点的DMN-FPN 连接减弱与T2DM 认知下降密切相关；另有研究发现扣带回中谷氨酸-BOLD 信号的FMC 异常较fMRI 异常诊断出现更早，表明FMC 在脑早期病变中具有敏感性，这些研究为探索T2DM 基于fMRI 和MRS 跨模态耦合分析提供了方法学基础。

新兴的MRS 技术，如9. 4 T 超高场强下1 H-MRS 的PRESS 序列和STEAM 技术等能有效检测与T2DM 早期神经损伤和代偿相关的代谢物，如与抗氧化、神经元凋亡相关的谷胱甘肽和N-乙酰甲基谷氨酸、牛磺酸，反映胶质细胞增生和细胞渗透压异常的MI，与兴奋性神经毒性相关的谷氨酸、GABA 以及与能量代谢相关的乳酸、β-羟基丁酸(BHB)等。其中，T2DM 患者认知相关脑功能网络异常和脑MI 水平升高可能是由脑胰岛素水平降低或作用效能减弱引起的，而在健康人群中前扣带回皮层MI 水平与丘脑、中央前回皮质与岛叶-前扣带皮层相关网络的功能连接强度呈负相关。

代谢控制较差的T2DM 患者脑GABA 水平升高和认知损伤与星形胶质细胞和神经元之间的GABA-Glu-谷氨酰胺(Gln)穿梭循环机制受损有关，而该过程是突触信号传递的基础并强烈依赖于葡萄糖供能；Kondo等发现健康人群左前额叶皮层中GABA 水平与听觉渐进连续表现任务(gradCPT)期间的BOLD 信号正相关。在能量代谢方面，T2DM 患者大脑能量转换通路发生改变，糖酵解途径活性增强、星形胶质细胞过量释放Lac，患者脑内Lac 堆积导致神经炎症加重，进而引起认知功能下降，在此过程中一些酮体例如BHB 的含量会发生改变，大脑中的BHB 能在葡萄糖缺乏状态下暂时供能并一定程度上抑制神经炎症和小胶质细胞自噬。

随着跨领域的科研人员对MRS 技术的深入开发，MRS 先进的光谱编辑方法和新序列技术能精确检测到上述多种与T2DM 脑损伤相关的递质、能量代谢、代偿标志物及其分布特征，在未来研究中可将其与大脑fMRI耦合，发掘出更加复杂的神经活动与代谢紊乱共同作用下的T2DM 认知障碍机制。T2DM 患者脑损伤和出现认知障碍风险远高于正常人，且发病隐匿、具体病理生理机制仍不清晰。神经影像学研究为揭示其早期脑改变及病程阶段性影像标志物提供了理想的手段，然而，需强调多模态MRI 技术从多个角度观察研究的必要性和发展趋势。

本文介绍的跨模态MRI 耦合分析显示出在研究T2DM 患者脑微结构与功能改变方面广阔的应用前景；此外，利用多元化神经影像参数和日益完善的计算模型，提高研究者对脑病变及其潜在致病机制在更小空间时间尺度上的洞察力，这也是探索与发展的崭新方向。

来源：杨芸，汪旭洋，许珊，等.跨模态MRI耦合分析在Ⅱ型糖尿病患者脑损伤研究中的进展[J].临床放射学杂志，2025，44(06):1140-1143.DOI:10.13437/j.cnki.jcr.2025.06.022.