作者：闫子寒，宫剑，首都医科大学附属北京天坛医院小儿神经外科
儿童颅内生殖细胞肿瘤( GCTs) 是儿童及青少年中枢神经系统的重要恶性肿瘤类型，约占儿童原发性神经系统肿瘤的8.1% ～ 15.3%。其中非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤( NGGCT) ，涵盖胚胎癌、卵黄囊瘤、绒毛膜癌、畸胎瘤及混合性生殖细胞肿瘤等，生物学行为异质性强、预后差异显著，始终是临床治疗的核心难点。从发病机制与流行病学特征来看，NGGCT起源于胚胎发育过程中原始生殖细胞的异常迁徙，好发于颅内中线部位，以松果体区、鞍上区及丘脑基底节区为主，且存在显著地域差异( 亚洲儿童发病率为欧美儿童的5 ～ 8 倍)。
这种差异可能与遗传背景、环境因素及诊疗规范的地域适配性相关。相较于纯生殖细胞瘤对放化疗的高度敏感性，NGGCT的恶性亚型( 如绒癌、卵黄囊瘤) 治疗响应更复杂，需在肿瘤控制效果与儿童长期生存质量( 如认知功能、生长发育、内分泌稳定) 之间寻找平衡，因此近年来围绕其治疗策略的争议从未间断，亟需基于高质量循证医学证据的规范化指引。
尽管国内外已相继出台多项指南与专家共识，但在核心诊疗环节仍存在未达成一致的关键问题：如治疗顺序上“先化疗减瘤”与“先手术明确病理”的选择、手术价值定位( 是“化疗失败后的补救手段”还是“主动干预的核心环节”) 、放疗范围界定( 全中枢放疗CSI 与局部/全脑室放疗WVI的适用场景) 等。
1.儿童颅内NGGCT 的主流治疗策略
儿童颅内NGGCT 的治疗以多学科整合诊疗为核心，综合运用手术、化疗、放疗等手段。不同国家和地区基于各自临床研究数据，形成了具有地域特色的治疗路径，以下重点介绍国际指南方案及国内实践经验。
1）国际指南推荐的治疗策略：
( 1) 欧洲SIOP-CNS-GCT-96 方案( SIOP 2017 欧洲版) ：该方案共纳入149例NGGCT 患儿( 平均年龄12 岁) ，核心策略为“先化疗后评估，再决定后续治疗”。具体实施中，初始治疗阶段先行4 周期以铂类为基础的化疗，联合
根据评估结果制定后续处理方案：若患儿达到完全缓解( CR) 即影像学病灶基本消失，肿瘤标志物正常，且鞍上增强＜0.5 cm、松果体区增强＜ 1 cm，则继续完成剩余化疗周期后开展放疗；若处于疾病稳定( SD) 或进展( PD 病灶体积增加＞ 40%) 状态，需先行“二次探查手术”( Second-Look Surgery) 切除肿瘤，术后达到CR 者再进行后续化放疗。
该方案对局限性肿瘤病人采用局部放疗，5年无进展生存( PFS) 率为72%，但临床数据显示，仅16%的患儿能通过单纯化疗达到CR，高达84% 的患儿需后续手术干预，且因各中心治疗方案存在较大差异，结论的可靠性受到一定影响。
( 2) 美国COG 系列方案与在研试验：美国儿童肿瘤协作组( COG) 针对NGGCT 开展了多项前瞻性临床试验，不仅形成了ACNS0122(2015) 、ACNS1123( 2019) 等代表性方案，还启动了最新Ⅱ期研究。其中，ACNS0122 方案共纳入102例NGGCT 患儿( 平均年龄12 岁) ，初始阶段先行2 周期化疗，每周期21 天，采用
ACNS1123 方案在ACNS0122 基础上进行调整，纳入107 例NGGCT 患儿( 平均年龄11 岁) ，先行6周期化疗( 方案与ACNS0122 一致) ，并在第2、4、6 周期末分别进行多次评估：达到CR 或部分缓解( PR)者，行全脑室放疗( WVI，30.6 Gy) 及局部推量( 总剂量54 Gy) ；处于SD 或PD 状态者先行“二次探查手术”。然而，该方案因复发率高于预期而提前终止，数据显示，其3 年PFS 率为( 87.8 ± 4.04 ) %，OS 率为( 92.4 ± 3.3) %，且有12.1% 的患儿出现脑脊液播散。
针对ACNS1123 方案中脊髓复发率较高的问题，COG 启动了Ⅱ 期临床试验COG-ACNS2021( NCT04684368) ，纳入3 ～ 29 岁病人，采用“诱导化疗后响应导向的全脑室+ 脊髓放疗( WV-SCI) ”策略：对化疗响应良好者优化放疗方案以降低脊髓复发风险，对响应不佳者则采用高剂量化疗联合干细胞移植后，再行全脑全脊髓放疗。该研究的首要目标是维持ACNS0122方案的2 年PFS 率，同时降低脊髓复发风险，预计2029 年完成。
( 3) 日本神经肿瘤学会( JSNO)指南( 2021) ：JSNO 基于本国NGGCT 高发的特点，制订了更强调病理分型与手术角色的指南。对于成熟畸胎瘤，指南推荐尽量进行手术全切，因单纯手术切除即可实现治愈，无需后续放化疗；对于其他恶性NGGCT，建议先行化疗± 放疗，待肿瘤缩小后再手术切除残余肿瘤( 1C 级推荐) 。
在放疗策略方面，无脊髓播散的生殖细胞瘤( 含部分NGGCT 亚型) 建议采用化疗+ 全脑室放疗( 1B 级推荐) ，不建议进行预防性脊柱放疗( 1C 级) 及单独化疗( 1B 级) ；同时，指南强调所有GCT 患儿需进行终生随访( 1B 级推荐) ，重点监测肿瘤标志物及影像学变化。该指南的突出特点是明确区分成熟畸胎瘤与其他恶性NGGCT 的治疗差异，同时重视“二次探查手术”在明确残余肿瘤性质( 如排除生长性畸胎瘤综合征) 中的作用。
2）国内治疗策略：
( 1) 共识与指南体系：在国内，中国抗癌协会( CACA) 2018 年共识与2022 年《中国肿瘤整合诊治指南》共同形成了针对儿童颅内NGGCT的阶梯式诊疗建议，明确了诊断标准，即当AFP ＞10 ng /ml 和( 或) HCG ＞ 50 mIU/ml 时考虑为NGGCT；初始治疗阶段先行EP /IE 方案交替化疗，每疗程21天，且需在每2 个疗程末进行疗效评估；后续处理则根据评估结果差异化开展：达到CR 且肿瘤标志物阴性的患儿，需行全脑室或全脑放疗( 剂量30.6 Gy) ，并配合瘤床推量( 总剂量54 Gy) ，而处于PR、SD 或PD 状态的患儿，需先行手术切除肿瘤，术后再根据病理结果确定后续化放疗方案；对于年龄＜ 3 岁的特殊人群，仅进行化疗±手术治疗，放疗则延迟至3 岁时再实施。
国家卫生健康委员会2021 年发布的诊疗规范进一步细化了治疗细节：手术活检的主要作用是明确病理诊断，肿瘤全切术则主要针对成熟畸胎瘤类型；对于NGGCT，肿瘤全切除的获益尚未有明确结论，因此“二次观察”手术( 即化疗后再进行的手术) 被认为更为安全；放疗需结合病人风险分层调整剂量，化疗过程中则需重点关注肾毒性、出血性膀胱炎等不良反应的管理。
( 2) 天坛医院个体化策略：北京天坛医院小儿神经外科基于49 例NGGCT 患儿的回顾性研究( 研究数据显示3 年OS 及PFS 均达86.3%) ，提出了神经外科与肿瘤科共同评估，个体化选择手术时机的创新治疗策略，这一策略对“一律先行化疗”的传统模式形成了挑战。该策略明确了优先手术与优先化疗的具体指征：优先手术适用于肿瘤含畸胎瘤成分( 影像学可提示脂肪、钙化等特征) 、瘤体最大径＜ 3cm 且手术实现CR 把握较大，以及存在高颅压危象需紧急手术挽救生命的患儿；优先化疗则适用于手术风险较高( 如肿瘤侵犯丘脑、顶盖等重要脑结构) 且实现CR 难度大，或经肿瘤科医生评估通过化疗达到CR 或PR 把握较大的患儿。
2.当前治疗中的核心争论
尽管国内外已形成多种针对儿童颅内NGGCT 的治疗策略，但在治疗顺序、手术价值、放疗范围等关键问题上，仍存在争论，这些争论的核心源于对肿瘤生物学行为的认知差异及临床证据的局限性。
近期一项涵盖欧洲、北美多中心临床试验( SIOP-GCT-96、COG-ACNS0122、COG-ACNS1123) 及英国、法国国家登记队列的汇总分析显示，在118 例明确治疗失败的儿童NGGCT病人中，局部复发( 原发肿瘤部位或放疗野内复发) 占比47.4%，播散性转移( 含放射野外颅内转移、脊柱转移及软脑膜播散) 占比48.3%，另有4.3%的病人仅表现为肿瘤标志物( AFP、β-HCG) 升高而无明确影像学病灶。这一数据揭示，当前治疗策略在控制局部病灶与预防远处转移两方面均存在优化空间，尤其播散性转移的高占比，进一步凸显了重新审视现有放疗范围、强化转移风险分层管理的紧迫性，也为未来临床试验设计提供了关键依据。
1）治疗顺序——“先化疗”还是“先手术”：在治疗顺序的争论上，以COG、SIOP 为代表的国际指南主张“先化疗”，主要依据：化疗能够缩小肿瘤体积、减少肿瘤血供，从而降低后续手术难度，同时还能清除潜在的微小播散病灶，降低远处转移风险；部分NGGCT( 如卵黄囊瘤) 对化疗敏感，少数患儿可通过单纯化疗达到CR，避免手术相关的神经功能损伤等并发症；ACNS0122研究显示，初始化疗可提高整体治疗耐受性，5年OS 率达93%。
北京天坛医院团队基于临床实践，提出部分病例应优先手术，主要理由是：部分NGGCT(如绒毛膜癌、未成熟畸胎瘤) 在化疗期间可能突发肿瘤卒中或瘤体迅速增大，增加治疗风险；手术可获取完整肿瘤标本，准确区分病理亚型，避免因活检取样不足导致的误诊，为后续精准化放疗提供指导；同时，成熟畸胎瘤单纯手术全切即可治愈，即便为恶性NGGCT，手术全切也能显著降低肿瘤负荷，提高后续化放疗疗效。
《中国肿瘤整合诊治指南》( CACA 2022) 提出多学科评估决定治疗顺序的折中策略，这一观点得到亚洲多中心研究的支持。该研究纳入251 例亚洲NGGCT 患儿，发现手术全切可提高成熟畸胎瘤及部分恶性NGGCT 的OS 率，而化疗对卵黄囊瘤、绒癌等亚型的初始减瘤作用有限。
2）手术价值——“仅用于补救”还是“主动干预”：关于手术价值的争论，传统观点认为，NGGCT 手术的主要作用是处理化疗后残余肿瘤或
但近年研究支持手术在NGGCT 治疗中的“主动角色”：北京天坛医院数据显示，53.06% ( 26 /49) 的NGGCT 患儿直接行首次探查手术即可达到CR，术后无需进一步化疗；亚洲多中心研究表明，成熟畸胎瘤手术全切后5 年OS 率达95.0%，显著高于未全切者；同时，化疗后残余肿瘤可能为需手术切除的成熟畸胎瘤或无需手术的纤维化组织，“二次探查手术”可明确病理，避免过度放疗；此外，生长性畸胎瘤综合征( GTS) 表现为化疗后肿瘤标志物正常但瘤体增大，仅手术切除可治愈，且该病症在低龄儿童中更易发生，延误手术可能导致
3）放疗范围——“全中枢放疗( CSI) ”还是“局部/全脑室放疗( WVI) ”：放疗范围的选择需平衡肿瘤控制与认知损伤、生长
支持WVI /局部放疗的观点指出，儿童全中枢放疗可能导致智力下降、内分泌紊乱等严重远期并发症，WVI( 30.6 Gy) 仅覆盖脑室系统，可减少脊髓放疗相关毒性；尽管ACNS1123 研究因复发率高提前终止，但数据显示，非转移性NGGCT 采用WVI + 局部推量，3 年PFS 率达87.8%，与CSI 相当，且远期认知损伤发生率更低；日本JSNO 指南也推荐，无脊髓播散的NGGCT 采用WVI，避免预防性脊柱放疗。
目前，多数学者形成共识，认为放疗范围应基于肿瘤分期与风险分层，其中低危病例( 局部病变、CR/PR) 采用WVI + 局部推量( 总剂量54 Gy) ，高危病例( 转移性、绒癌/卵黄囊瘤为主) 采用CSI( 30-36Gy) +局部推量。
3.基于分子分型与个体化治疗的未来探索
1）分子标志物指导的精准治疗：当前儿童颅内NGGCT 的治疗仍主要依赖病理亚型与临床分期，缺乏分子标志物指导下的个体化方案，这一现状限制了治疗的精准性与有效性。有研究发现，NGGCT 中普遍存在MAPK/PI3K 通路突变、12p
欧洲儿童神经外科学会( ESPN) 2024 年共识进一步指出，MAPK 通路抑制剂在儿童脑肿瘤治疗中已显示出明确疗效，其中BRAF 抑制剂( dabrafenib) 与MEK 抑制剂( trametinib) 的联合方案，在低级别
目前，该联合方案在BRAF 突变型NGGCT 中的临床试验已逐步开展，有望为这类亚型病人带来新的治疗突破。此外，PI3K 抑制剂、NTRK 抑制剂Larotrectinib等靶向药物，也为存在相应分子变异的NGGCT病人提供了个性化治疗方向，推动NGGCT 治疗从一刀切向量体裁衣转变。
2）治疗失败模式与挽救治疗优化：以往对NGGCT治疗失败的认知较为笼统，最新汇总分析通过大样本数据，将治疗失败细分为三类具有鲜明特征的亚型，且不同亚型的临床特征与预后差异显著：一是治疗中进展，此类失败多见于中位年龄13.7 岁的患儿，常伴随肿瘤标志物升高，需通过强化化疗或手术干预控制病情；二是生长性畸胎瘤综合征( GTS) ，主要发生于中位年龄9 岁的低龄儿童，表现为肿瘤标志物正常但瘤体持续增大，治疗核心是手术切除成熟畸胎瘤成分；三是治疗后复发，该亚型中57.8% 的病例伴随播散转移，需结合全身化疗与局部放疗的综合策略。
基于这一精细化分类，COG-ACNS2021 研究针对性设计了响应导向的挽救治疗方案，例如对化疗耐药的病人采用高剂量化疗联合干细胞移植，为不同失败类型的病人提供了更具针对性的治疗思路，有望改善传统挽救治疗效果不佳的困境。
3）亚洲大样本队列研究与诊断技术革新：目前国际上主流的NGGCT 治疗指南多基于欧美人群数据制定，但流行病学研究显示，亚洲儿童NGGCT 发病率更高，且病理亚型分布与欧美人群存在显著差异，这意味着现有指南可能无法完全适配亚洲病人的治疗需求。北京天坛医院已启动多中心队列研究，计划纳入500例以上中国NGGCT 患儿，通过系统分析亚洲病人的临床特征、治疗反应与预后数据，探索更适合亚洲儿童的治疗方案，未来有望形成专门的“亚洲指南”，填补亚洲人群NGGCT 临床证据的空白。
在诊断技术领域，国内团队也取得重要突破：基于MRI 多序列的影像组学机器学习模型，实现了生殖细胞瘤与NGGCT的非侵入性鉴别，其AUC 值稳定在0.8 以上，不仅能减少不必要的活检操作，还特别适用于手术风险高的深部肿瘤患儿，以及肿瘤标志物未达诊断阈值的疑难病例；未来该影像技术与分子检测的结合，有望构建“影像-分子”双维度诊断体系，为NGGCT 的精准分型与治疗决策提供更全面的支持。
4）减少远期毒性的技术创新：儿童NGGCT 病人的长期生存质量是治疗方案设计的核心考量之一，而传统放化疗常导致认知损伤、生长发育迟缓等远期毒性。因此，减少治疗相关毒性成为当前研究的重要方向。质子放疗凭借其精准的剂量分布，可显著减少正常脑组织的受照剂量，从而降低认知损伤风险，目前已在日本、美国等国家应用于儿童NGGCT 治疗，初步临床数据显示其在保证疗效的同时，能有效减轻远期毒性。
同时，靶向治疗的发展为降低放化疗强度提供了可能：ESPN 共识中94% 的专家认可靶向治疗可改善病人预后，54%的专家认为其未来将减少手术需求，但靶向治疗也面临年费用超4 万欧元的成本问题，以及皮肤毒性、耐药突变等安全性挑战。此外，免疫治疗( 如PD-1 抑制剂) 在复发NGGCT 中的探索已进入临床研究阶段，为复发病人提供了新的治疗选择，有望打破传统挽救治疗的瓶颈。
4.结论
NGGCT 的治疗已完成从单一化放疗到多学科整合诊疗的重要转变，手术、化疗、放疗的协同应用显著提升了患儿生存率。然而，在治疗顺序的选择、手术的核心价值定位、放疗范围的界定等关键环节，国内外仍存在显著争论，这些争论的本质是对肿瘤异质性认知差异与临床证据地域适配性不足的体现。最新临床汇总分析进一步证实，NGGCT 治疗失败模式具有明确的年龄相关性与亚型异质性——低龄儿童更易出现生长性畸胎瘤综合征( GTS) ，高龄儿童则以治疗中进展或播散性复发为主，这一特征更凸显了“一刀切”方案的局限性，为个体化治疗策略的推行提供了关键依据。
从临床实践来看，个体化策略的核心在于精准分层：对于影像学检查提示含畸胎瘤成分( 如脂肪、钙化信号) 、瘤体最大径＜ 3 cm 且手术风险可控的病例，优先通过“首次探查手术”实现肿瘤全切或明确病理分型，不仅能避免成熟畸胎瘤患儿接受不必要的放化疗，还可降低恶性亚型后续治疗的肿瘤负荷，安全性与有效性更优；对于瘤体较大、侵犯丘脑或顶盖等重要功能区导致手术风险较高的病例，先行2 ～ 4 周期以铂类为基础的诱导化疗，待肿瘤缩小、边界清晰后再评估手术或放疗时机，更符合降危治疗的原则。
在放疗范围选择上，需严格结合肿瘤分期与风险分层：高危病例( 如合并脑脊液播散、病理以绒癌或卵黄囊瘤为主) 仍需CSI 以控制远处转移风险，而低危病例( 局部病变且化疗后达完全缓解/部分缓解) 采用WVI 联合局部推量，可在保证疗效( 3 年PFS 率与CSI 相当) 的同时，显著降低认知损伤、生长发育迟缓等远期毒性，更契合儿童病人长期生存质量的需求。
儿童颅内NGGCT 诊疗的优化需聚焦三大核心：其一，推动影像组学-分子检测双维度诊断体系的临床转化，通过MRI 多序列影像组学模型实现治疗前非侵入性分型，结合MAPK/PI3K 通路突变、12p 染色体增益等分子标志物检测，为治疗策略制定提供更精准的生物学特征；其二，加速靶向药物的临床探索，尤其是BRAF /MEK 抑制剂、PI3K 抑制剂等在对应分子变异NGGCT 中的应用，通过靶向+ 放化疗的联合模式，在保证疗效的同时降低传统治疗强度，减少远期毒性；其三，强化亚洲人群临床证据的积累，填补国际指南中亚洲人群数据的空白，为制定更适配亚洲儿童病理特征与诊疗现状的亚洲指南奠定基础。
综上，儿童颅内NGGCT 的诊疗需在多学科协作框架下，以精准分层、个体化适配为核心，通过诊断技术革新、治疗方案优化与地域数据积累，最终实现治愈率提升与毒性降低的双重目标，为不同亚型、不同年龄的患儿提供更具针对性的诊疗方案，切实改善其长期生存质量。
来源：闫子寒,宫剑.儿童颅内非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤的治疗策略与争论[J].临床外科杂志,2025,33(11)：1124-1128.
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