导语

骨关节炎是导致中老年人疼痛、活动受限和生活质量下降的重要原因。传统治疗虽能在一定程度上缓解症状，却难以改变疾病自然进程。近年来，随着对软骨细胞衰老、代谢稳态与关节微环境认识的不断深入，以细胞干预、功能材料与精准递送为代表的新兴治疗策略，正在为骨关节炎实现“病程干预”带来新的可能。重庆医科大学附属第一医院骨科黄伟教授团队在ACS Nano等期刊陆续发表多项相关研究。为此，医脉通特邀黄伟教授，结合其团队的系列研究，系统解析骨关节炎诊疗的未满足需求、关键病理机制与未来突破方向。

黄伟教授

随着人口老龄化的加剧，骨关节炎已成为影响中老年人生活质量和造成社会医疗负担的重要慢性疾病。据公开统计数据显示，全球骨关节炎患者约6.07亿¹，预计到2050年，全球患者数量将接近10亿²。然而，目前骨关节炎的诊疗虽能在一定程度上缓解症状，但仍缺乏真正能够阻止甚至逆转疾病进程的有效手段。

首先，骨关节炎现有治疗总体上仍以控制疼痛、减轻炎症和改善关节功能为主，包括生活方式干预、运动康复、药物治疗、关节腔注射以及终末期的关节置换等³。这些措施对改善症状具有重要价值，但能够明确延缓软骨退变、改变疾病自然进程的治疗仍然不足。

其次，骨关节炎并不是一种单纯的“软骨磨损”，而是一种涉及关节软骨、软骨下骨、滑膜、半月板、韧带、肌肉以及感觉神经的“全关节疾病”⁴。不同患者的主导机制也不完全相同：有些以炎症为主，有些则与衰老和代谢异常关系更为密切，这也造成同一治疗方案在不同个体间的疗效差异显著。因此，未来需要进一步回答“什么患者、在什么阶段、采用什么治疗最有效”这一关键问题。

此外，关节本身是一个特殊的治疗环境。软骨无血管、细胞密度低、细胞外基质致密，普通药物很难有效进入深层软骨⁵；而关节腔注射的药物又可能被快速清除。如何提高药物在关节内的滞留时间，使其精准到达软骨细胞、软骨下骨或滑膜等病变部位，也是影响治疗效果的重要瓶颈。

因此，当前骨关节炎诊疗不仅需要缓解患者当下的疼痛，更需要从疾病机制出发，开发能够延缓甚至阻断骨关节炎进展的治疗策略，真正实现从对症治疗向病程干预的转变。

黄伟教授

软骨细胞是维持关节软骨稳态的核心细胞。随着年龄增长以及机械过载、炎症和氧化应激的持续作用，一部分软骨细胞会进入细胞衰老状态。衰老细胞虽然没有立即死亡，但会出现代谢紊乱、线粒体功能受损和组织修复能力下降，同时持续释放多种炎症因子、趋化因子和基质降解酶，也就是通常所说的衰老相关分泌表型⁶。

这些分泌因子一方面能够促进Ⅱ型胶原和蛋白聚糖等软骨基质的降解，另一方面还可作用于周围相对健康的细胞，诱导邻近细胞发生衰老表型，造成衰老与炎症在局部组织内扩散⁶。因此，软骨细胞衰老不是骨关节炎进展过程中一个简单的伴随现象，而可能是连接年龄增长、慢性炎症、线粒体损伤和软骨退变的重要枢纽，并由此形成软骨细胞衰老的恶性循环。正因如此，如何清除衰老细胞，或者恢复其细胞稳态、抑制有害的衰老相关分泌表型，正在成为骨关节炎病程干预的重要方向⁷。

在我们近期的研究中，我们发挥干细胞的抗细胞衰老作用，并利用干细胞的环境响应性，通过干扰素-γ（IFN-γ）对间充质干细胞进行预处理，获得了功能增强型外泌体。研究发现，该外泌体在体外和动物模型中表现出更强的软骨细胞抗衰老作用，并能够更有效地减轻骨关节炎进展⁸。为深入探索其抗衰老机制，我们对两种干细胞外泌体进行了分析，明确Hsp70是介导该保护效应的关键功能分子。预刺激的干细胞外泌体通过递送Hsp70，维持软骨细胞线粒体AMPK–SIRT3信号轴的稳态，改善线粒体功能和细胞能量代谢，减轻氧化应激，从而抑制软骨细胞衰老并保护软骨组织⁸。上述结果表明，维持线粒体质量控制可能是实现衰老干预与软骨保护的重要分子连接点。

这项研究带给我们诸多启示。首先，干细胞外泌体的治疗作用并不是固定不变的。通过调节供体细胞所处的微环境，可以对外泌体进行功能预编程，使其富集特定的保护性分子，获得更强、更稳定的治疗效应。其次，针对细胞衰老不能只关注某一个炎症因子，还应当关注维持细胞稳态的基础环节，特别是线粒体功能、能量代谢和氧化还原平衡。恢复这些基础功能，有可能从源头上降低软骨细胞进入衰老状态的倾向。最后，尽管干细胞外泌体是一种具有广阔应用前景的无细胞治疗方式，但其发挥治疗作用的关键活性成分及作用机制仍需进一步明确。本研究对此进行了初步探索，未来还需进一步筛选和整合核心有效成分，构建成分更加明确、质量更加可控的无细胞生物治疗体系；同时，要推动这一治疗策略从动物实验走向临床，还需要解决规模化制备、批次一致性、有效剂量、关节内滞留时间及长期安全性等一系列关键问题。

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