Orforglipron是一种口服非肽类GLP-1受体激动剂，已获美国（2026年4月）和英国（2026年8月）批准用于治疗肥胖。虽然部分肽类GLP-1受体激动剂已确立心血管获益，但非肽类GLP-1受体激动剂的心血管安全性此前尚未得到研究。甘精胰岛素是一种长效人工胰岛素，每日一次用于控制血糖，在2型糖尿病的更晚期阶段、当其他药物已无法充分控制血糖时使用，可在约24小时内提供平稳的基础胰岛素水平。

该研究旨在比较orforglipron与甘精胰岛素对肥胖或超重、心血管事件风险增加的2型糖尿病成人患者主要不良心血管事件发生率的影响。

研究纳入心血管风险增加、糖化血红蛋白（HbA1c）介于7.0%-10.5%、BMI至少为25 kg/m²、且接受至多3种降糖药物（二甲双胍、磺脲类和/或SGLT2抑制剂）治疗的2型糖尿病患者，按1:1随机分组，接受开放标签的每日口服orforglipron最大耐受剂量（最高36 mg胶囊[17.2 mg片剂]）或每日注射的滴定剂量甘精胰岛素，均每日一次给药。所有参与者均确诊患有心血管疾病或慢性肾脏病。

主要目标是证实orforglipron在四组分主要不良心血管事件（统称为MACE-4，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或不稳定性心绞痛住院）发生时间方面不劣于甘精胰岛素。主要终点及其他安全性终点在所有接受至少一次指定治疗给药的患者中评估，使用从基线至退出或研究完成的所有数据点，无论其依从性如何。

研究共随机分组2749名参与者（orforglipron组1371人，甘精胰岛素组1378人），其中2362人（85.9%）确诊心血管疾病，1031人（37.5%）患有慢性肾脏病。基线平均年龄、HbA1c和BMI分别为63岁、8.2%和33 kg/m²。

中位随访2年期间，orforglipron组1358名参与者中有57人（4.2%）发生主要结局事件，甘精胰岛素组1343人中有67人（5.0%）发生，显示出orforglipron在MACE-4方面对甘精胰岛素的非劣效性——其风险比低16%但在统计学上不显著，而非劣效性得到统计学证实。

在其他关键次要终点方面，orforglipron在HbA1c方面证明了不劣效（非劣效界值0.3%）且优效于甘精胰岛素（估计治疗差异[ETD] –0.50%；/ –5.5 mmol/mol），在体重降低方面也证明了优效性（ETD –8.9%）。与滴定的甘精胰岛素相比，orforglipron组HbA1c和体重的平均降幅在整个104周治疗期内得以维持。

第52周时，orforglipron组达到预设HbA1c和体重降幅阈值的患者比例显著高于甘精胰岛素组：HbA1c方面，orforglipron组有65.7%达到HbA1c<7.0%，而甘精胰岛素组为46.0%；53.8%对比26.8%达到HbA1c≤6.5%；12.9%对比2.1%达到HbA1c<5.7%。

体重降低方面，orforglipron组有63.1%实现≥5%的体重降幅，甘精胰岛素组为13.4%；35.6%对比4.4%实现≥10%的降幅；15.1%对比1.3%实现≥15%的降幅。

胃肠道不良事件报告于orforglipron组1371人中的851人（62.1%）和甘精胰岛素组1355人中的193人（14.2%）；有临床意义或重度低血糖（血糖<3 mmol/L [54 mg/dL]）在orforglipron组1371人中的93人（6.8%）和甘精胰岛素组1355人中的260人（19.2%）中发生。研究期间报告了62例死亡：orforglipron组1371人中有19人（1.4%），甘精胰岛素组1355人中有43人（3.2%）；除其中1例（甘精胰岛素组）外，所有死亡均判定与治疗无关。

作者表示："在心血管风险增加的2型糖尿病患者中，orforglipron通过证明在严重不良心血管事件方面不劣于甘精胰岛素，证实了其心血管安全性。胃肠道不良事件是orforglipron最常见的不良事件，也是导致其停药的最常见原因；而有临床意义的低血糖在orforglipron组的发生率低于甘精胰岛素组。这些发现支持orforglipron作为一种潜在的每日一次口服治疗选择，用于2型糖尿病患者。"

作者指出，先前观察到的orforglipron对其他心血管代谢风险因素的影响已在心血管风险增加的人群中得到证实，本研究的新发现提示orforglipron可能与肾功能和肾损伤标志物的改善相关。在ACHIEVE系列试验中，每日一次的口服orforglipron在整个2型糖尿病病程中——无论病程长短、合并症多样以及背景降糖药物范围如何——均改善了血糖控制和体重，其安全性特征总体上与GLP-1受体激动剂类药物一致。ACHIEVE-4研究的结果证实了每日一次口服orforglipron的心血管安全性，排除了其与甘精胰岛素相比在心血管风险增加的2型糖尿病人群中的额外心血管风险。因此，口服小分子药物有望在保留肽类GLP-1受体激动剂药理获益的同时，提供便捷的给药途径，满足2型糖尿病患者的需要和偏好。

Klein博士补充道："ACHIEVE-4研究在证实orforglipron安全性的同时，证明了其在血糖控制和体重方面具有临床意义的改善。结合其常温储存、每日一次口服、无需空腹或饮水限制的便利性，这些结果凸显了orforglipron在全球扩大有效糖尿病治疗可及性方面的潜力。"