SMARTEST研究是一项在瑞典36个中心开展的前瞻性随机、开放标签、终点盲法评估的登记型随机临床试验，纳入2072例病程＜4年、尚未确立心肾器质性病变的早期T2DM患者，平均随访3.8年，旨在比较达格列净（10 mg/d）与二甲双胍（1000~3000 mg/d）作为一线单药治疗对长期并发症的影响。主要复合终点为全因死亡、主要不良心血管事件（MACE，包括心肌梗死、卒中、心力衰竭）以及微血管疾病[视网膜病变、高危足、白蛋白尿、慢性肾脏病（CKD）3期及以上][1]。

这是首个在早期、无明确心肾合并症的T2DM人群中，头对头比较SGLT2i与二甲双胍对硬终点结局影响的研究。结果显示：达格列净组与二甲双胍组主要复合终点风险无显著差异[风险比（HR）=1.04，95%置信区间（CI）0.90~1.18，P=0.61]，两组等效（图1），不支持在早期低风险T2DM人群中优先用SGLT2i替代二甲双胍的临床设想[1]。

图1.主要复合终点（全因死亡、MACE或微血管疾病）累积发生率曲线

注：红线代表达格列净组，蓝线代表二甲双胍组。两组HR 1.04（95%CI 0.90~1.18），P=0.61

SMARTEST中，MACE事件整体发生率较低，达格列净组与二甲双胍组MACE事件HR为1.01（95%CI 0.59~1.73），无显著差异（图2）；全因死亡HR为1.24（95%CI 0.63~2.47），心肌梗死HR为1.02（95%CI 0.38~2.72），卒中HR为1.49（95%CI 0.64~3.49），心衰HR为0.88（95%CI 0.36~2.18），均未达到统计学显著性。

图2. MACE累积发生率曲线

这提示，SGLT2i在已存在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或心力衰竭等高危人群中显示的心血管获益，不能直接外推至所有早期T2DM患者，SGLT2i绝非适用于全部T2DM患者的“万能护心药”，对于早期、尚未发生大血管病变的T2DM患者，优先实现HbA_1c达标仍是大血管风险防控的基础。此外，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）早已证实，新诊断T2DM患者早期血糖改善可带来远期心肌梗死和全因死亡风险显著降低，这一“遗留效应”再次被SMARTEST间接印证——早期实现并维持良好血糖控制，对于降低长期并发症风险具有重要意义[2,3]。

SMARTEST研究中，微血管事件占全部主要复合终点的93.7%，是早期T2DM最主要的事件类型。达格列净组与二甲双胍组微血管复合终点（视网膜病变、高危足、白蛋白尿、CKD 3期及以上）的HR为1.02（95%CI 0.89~1.17）（图3），无显著差异。具体来看：视网膜病变HR=1.21（95%CI 0.93~1.57），高危足HR=0.99（95%CI 0.81~1.21），白蛋白尿HR=0.89（95%CI 0.70~1.13），CKD3期及以上HR=0.93（95%CI 0.66~1.30）[1]。

图3. 微血管事件累积发生率曲线

这一结果深刻揭示：在早期T2DM中，微血管并发症的发生可能与血糖控制水平密切相关，而降糖本身正是阻断微血管进展的核心驱动力。二甲双胍作为强效降糖药物，在此过程中发挥着不可替代的作用。

对于合并CKD的患者，蛋白尿不是停用二甲双胍的指征。《中国糖尿病防治指南（2024版）》明确指出：二甲双胍本身无肾损伤，估算肾小球滤过率（eGFR）≥30 ml/min/1.73m²时可根据肾功能分级减量使用[4]。

SMARTEST纳入的是早期无明确心肾疾病人群，其结果不能直接外推到已经存在ASCVD、心力衰竭、CKD的高危患者。治疗分层逻辑应清晰[1,4]：

对于早期无高危因素的患者，应以HbA_1c达标为首要目标，二甲双胍为首选用药；

对于已合并ASCVD/心力衰竭/CKD的患者，不建议直接单用靶器官保护类药物作为起始治疗，应保留二甲双胍（无禁忌、可耐受）作为降糖基石，在此基础上加用SGLT2i或胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）以获得额外靶器官保护。

临床需注意，靶器官保护药物提供的是附加心肾获益，不能替代以HbA_1c达标为核心的基础降糖治疗。

T2DM是终身慢性疾病，患者需要长期甚至终身用药，因此药物的降糖效力、安全性、可及性和可负担性共同决定长期治疗依从性和远期结局。SMARTEST 研究显示，达格列净组与二甲双胍组HbA_1c、身体质量指数（BMI）、收缩压、舒张压、血脂无显著差异^[1]，提示在以HbA_1c达标为目标的管理策略下，二甲双胍能够实现与达格列净相当的总体代谢控制。但“达标后相当”并不等于“单药降糖效力相同”。从指南对单药降糖强度的评价看，二甲双胍仍是降糖药中降糖效力最强的药物之一：《中国糖尿病防治指南（2024版）》指出，二甲双胍可使HbA_1c下降1.0%~1.5%，而SGLT2i单药治疗降低HbA_1c 0.5%~1.2%^[4]；美国糖尿病学会（ADA）指南将二甲双胍降糖效力列为“高”，在口服降糖药中是最高效力，而将SGLT2i的降糖效力列为“中至高”^[5]。因此，二甲双胍不仅能在早期T2DM中达到与达格列净相当的总体代谢控制^[1]，其单药降糖效力更强^[4,5]。

SMARTEST安全性数据值得临床重视，两组严重不良事件（SAE）发生率虽大体相近，但在耐受性层面出现较大落差：达格列净组因不良事件停药率高达9.5%，几乎达到二甲双胍组（4.9%）的两倍，因泌尿生殖系统疾病（2.6% vs 0.1%）、因传染病和寄生虫病的停药（2.7% vs 0%）率均高于二甲双胍（表1），总体研究药物停药率（含任何原因）同样也更高（18.7% vs 15.1%）[1]，暴露出不容忽视的长期依从性风险。

表1. 因不良事件停药率

泌尿生殖系统感染是SGLT2i类药物的特征性“短板”：该类药物通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，从而促进尿糖的排出[6]，尿液高糖环境可能成为细菌、真菌增殖的“温床”，可能提高尿道炎、膀胱炎、肾盂肾炎等泌尿系统和生殖系统感染风险。尤其在女性早期T2DM患者群体中，反复泌尿系感染是真实世界常见的停药诱因，很多患者无法耐受这类持续困扰，不得不终止治疗。反观二甲双胍，其最常见不良反应仅为胃肠道不适[6]，绝大多数患者经过剂量滴定之后均可逐步耐受，使永久停药风险较低。对于早期无心肾靶器官损伤的T2DM患者，在实现显著的心肾获益前，便可能面临感染相关的停药风险。临床决策时不应低估其泌尿生殖系统不良事件相关停药风险及对长期依从性的影响。

此外，二甲双胍拥有近70年临床应用积淀，具有明确的心血管保护作用及长期积累的肾脏安全性数据，兼具优越的费效比与经济可负担性[7]。以原研二甲双胍为例，其名列国家基药及医保目录，单片价格极低，全面实现可及、可负担性。在我国医疗资源分布不均的现状背景下，二甲双胍的高可及性和低经济负担使其成为基层和广大患者更易获得的基础降糖药物，有助于缩小治疗差距，提高长期达标率。

反观SGLT2i类药物，不仅存在泌尿生殖感染风险，治疗成本相对更高[7]，如果不加筛选地将其作为早期普通T2DM人群的一线首选，可能增加治疗成本，且缺乏硬终点额外获益证据。