CDK4/6i强化辅助治疗带来的iDFS绝对改善约为4.9%–7.6%。考虑到治疗相关不良事件及经济负担，精准识别最可能从CDK4/6i中获益的患者，有助于减少治疗不足或过度治疗。短程适应性NET可能有助于筛选可从强化治疗中获益的患者。本研究旨在利用适应性NET指导内分泌治疗联合CDK4/6i的患者筛选，并探索CDK4/6i非反应的潜在分子机制。

对于高风险HR+/HER2−早期乳腺癌，在标准内分泌治疗基础上联合CDK4/6抑制剂，可以进一步强化疾病控制。但临床需要回答的不只是“能否加用”，更重要的是“哪些患者真正需要，以及哪些患者最可能获益”。

传统治疗决策主要依赖治疗前的临床病理特征，属于静态风险评估，不能完全反映肿瘤在药物压力下的实际反应。因此，我们将短程新辅助内分泌治疗作为一种“体内药敏试验”，通过Ki-67的早期变化判断肿瘤对内分泌治疗的敏感性。

如果Ki-67迅速降至10%或以下，说明单纯ER通路抑制已经产生明显的抗增殖效应；如果Ki-67仍高于10%，则提示仅抑制ER信号可能不足，需要进一步阻断下游细胞周期。

AI抑制上游雌激素依赖性信号，CDK4/6抑制剂则阻断RB磷酸化及G1/S期转换。二者联合可以同时覆盖“生长信号输入”和“细胞周期执行”，形成ER信号与细胞周期的双通路阻断。

因此，本研究希望区分三类患者：单纯AI治疗已充分获益者；AI反应不足但可从CDK4/6抑制剂中获益者；以及双通路阻断后仍然不敏感者。核心逻辑是先观察反应，再决定是否强化。

本次更新共纳入131例患者。经过2周AI治疗后，约三分之二患者的Ki-67降至10%或以下；另外32.8%的患者Ki-67仍高于10%。在这部分AI非反应患者中，加入CDK4/6抑制剂后，58.1%的患者Ki-67进一步降至10%或以下。

该结果表明，在初始AI非反应患者中，部分患者在加用CDK4/6i后可获得进一步的Ki-67抑制。

按照研究预设的动态分层，AI非反应患者可进一步分为CDK4/6i-responsive与CDK4/6i-nonresponsive两类。

需要强调的是，本研究报告的是短期Ki-67变化；poster 未报告长期复发或生存结局，因此不应将该结果直接解读为远期临床获益。

本研究在不同治疗阶段进行动态组织取样，希望回答为什么部分患者对AI敏感，部分患者需要联合CDK4/6抑制剂，以及为什么仍有患者在双通路阻断后保持较高增殖活性。

单细胞测序共纳入23例患者，识别出B细胞、CD8+ T细胞、内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞及肥大细胞等7类主要细胞群。AI非反应组中肥大细胞丰度较高，而恶性上皮C2细胞簇在CDK4/6抑制剂非反应组中明显富集。

这提示，治疗非反应可能不仅与单个基因改变有关，还可能涉及特定恶性细胞亚群在治疗压力下的选择和富集。

对52份肿瘤样本进行的整体转录组分析显示，FUT6、APOF和SERPINA6在CDK4/6抑制剂非反应组中表达上调，其中FUT6差异最为显著。FUT6可能是值得进一步研究的候选生物标志物，但其预测价值和功能机制尚需通过扩大样本、独立队列及功能实验进一步验证。

本研究对61例患者进行了NGS分析。结果显示，PIK3CA和TP53是队列中较为常见的基因改变，并在不同治疗阶段及不同反应人群中呈现一定差异。

AI联合CDK4/6抑制剂治疗后，CDK4/6抑制剂非反应组与反应组的PIK3CA突变率分别为62.5%和16.6%，TP53突变率分别为75.0%和33.3%。通路分析还提示，RB/E2F、PI3K/AKT、ER/ESR1及DNA损伤相关通路可能与治疗非反应有关。

这些结果提示，即使ER信号和CDK4/6–RB细胞周期轴受到抑制，部分肿瘤仍可能通过旁路生存信号、细胞周期调控异常或基因组不稳定性维持增殖。

CDK4/6抑制剂非反应可能并非由单一分子事件驱动，而是多层次、多通路共同作用的结果。目前这些发现尚不能直接转化为具体治疗方案，但为后续分层和联合治疗研究提供了方向。

这项研究的价值不仅在于发现候选标志物，更重要的是探索了一种从静态风险分层走向动态药物反应分层的路径。

精准治疗并不意味着一味增加治疗，而是根据肿瘤的真实反应决定何时做减法、何时做加法。

对于短程AI治疗后Ki-67迅速下降的患者，单纯ER通路抑制可能已经产生充分的早期抗增殖作用，未来可以研究其是否存在避免过度强化的空间。

对于AI治疗后Ki-67仍较高、但加入CDK4/6抑制剂后明显下降的患者，从单一ER通路抑制升级为“ER信号＋细胞周期”的双通路阻断，是获得更深抗增殖效应的重要步骤。

对于双通路阻断后Ki-67仍然较高的患者，则需要进一步分析PI3K/AKT、RB/E2F、ER/ESR1、DNA损伤相关改变及其他旁路机制。

未来理想的治疗路径，应当是一个动态适应性过程。

上述单细胞转录组、bulk transcriptomic sequencing及NGS结果均为探索性发现，尚需前瞻性验证。

因此，本研究支持将适应性NET作为早期生物学分层策略进行进一步研究，但现有结果尚不足以直接改变临床治疗选择。

王永胜教授团队开展的这项前瞻性、多中心研究，以短程新辅助内分泌治疗为生物学窗口，将Ki-67动态变化、多阶段组织取样与多组学分析相结合，构建了从内分泌敏感性判断、CDK4/6抑制剂获益识别到潜在非反应机制探索的研究链条。

研究显示，约三分之二患者经短程AI治疗后Ki-67降至10%或以下；在AI非反应患者中，加入CDK4/6抑制剂后，58.1%的患者获得进一步增殖抑制。该结果支持在单纯ER通路抑制不足的患者中，通过“ER信号＋细胞周期”双通路干预实现更深的生物学效应。

这项研究的核心并不是笼统比较联合治疗与单药治疗，而是回答三个更具精准治疗价值的问题：

1. 哪些患者通过单纯ER通路抑制即可获得充分反应？

2. 哪些患者需要升级为ER信号与细胞周期双通路阻断？

3. 哪些患者在双通路阻断后仍然不敏感，需要新的治疗组合？

从静态风险判断走向动态药物反应，从单通路抑制走向有选择的双通路阻断，再到多组学指导的耐药干预，有望成为HR+/HER2−早期乳腺癌精准强化治疗的重要方向。

本研究目前观察的主要是短期Ki-67抗增殖反应，多组学结果亦处于探索阶段。未来仍需结合长期随访、外部验证及功能研究，进一步明确其临床转化价值。