作者；梁剑豪，景英朝，胡永珍，广州医科大学附属惠州医院（惠州市第三人民医院）神经外科

异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突变型星形细胞瘤是成人弥漫性胶质瘤主要亚型，世界卫生组织（world health organization，WHO）中枢神经系统肿瘤分类（2021 年）明确界定，但仍面临“同病理分级、异预后”的临床困境，相同分级患者5 年生存率差异达40%。传统基因组或转录组分型难以反映蛋白功能状态，无法完全解释这一异质性。

近期研究蛋白质组学为核心整合多维度技术，首次揭示该肿瘤的全新亚型体系，破解“免疫热微环境伴不良预后”的悖论，为精准诊疗提供突破性视角。该研究通过蛋白质组学整合多维度技术在发现队列确立4 种蛋白质组亚型，经癌症基因组图谱（thecancer genome atlas，TCGA）（n=234）与中国胶质瘤基因组图谱（Chinese glioma genome atlas，CGGA）（n=273）双队列验证：脂肪生成/脂肪酸代谢亚型（adipogenesis/fatty-acid-metabolism，AFM亚型）脂肪酸代谢富集，预后最佳，神经元亚型（neuronal，NEU亚型）神经元特征，预后良好，增殖/祖细胞亚型（proliferative/progenitor，PPR亚型）细胞周期活跃，伴细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/B（cyclin-dependent kinase inhibitor 2A/B，CDKN 2A/B）缺失、预后差，免疫/间质富集亚型（immune/mesenchymal-enriched，IME 亚型）免疫/间质富集，即“免疫热亚型”，预后与PPR亚型相当。

首次将蛋白功能与临床结局直接关联，约20%传统低危患者被重新归为IME/PPR高危亚型，为风险分层提供更精准依据。IME亚型“免疫细胞富集却预后差”的机制源于浸润T 细胞高表达程序性死亡受体-1（programmed cell death protein 1，PD-1）、胸腺细胞选择相关高迁移率族盒蛋白（thymocyte selection-associated high mobility group box protein，TOX）等耗竭标志物无法杀伤肿瘤。浆细胞紧邻肿瘤细胞，可能通过免疫球蛋白G-Fcγ 受体ⅡA（immunoglobulin G-Fc gamma receptor ⅡA，IgG-FcγRⅡA）通路促癌。

最后，肿瘤细胞高表达干扰素刺激基因鸟苷酸结合蛋白1（guanylate-binding protein 1，GBP1），证实可使增殖、迁移能力分别提升42%、58%。研究实现“分子-空间-形态”三维关联；开发人工智能（artificialintelligence，AI）工具GUIDE仅需苏木精-伊红染色即可识别IME亚型，准确率84%，解决蛋白组学临床普及瓶颈。该研究发现新亚型，修正“免疫浸润与预后线性关联”模型，提出需评估“免疫细胞数量-功能-肿瘤互作”；确立蛋白组学核心地位，其特征无法通过基因组预测是连接基因型与临床表型的关键；揭示肿瘤微环境“空间协同进化”。

风险分层上，加入蛋白亚型后预测准确率从约65%提升至82%；AI 工具（GUIDE）适配基层医院，扩大训练集有望成为常规检测；在复发机制上，初发IME亚型（13%）复发时占比升至25%，提示治疗可能驱动亚型进化，为术前诱导治疗提供新思路。

综上所述，蛋白质组学解释IDH 突变型星形细胞瘤异质性，IME亚型的发现破解临床悖论，推动该领域进入“亚型导向”新阶段。随着机制深化与转化技术突破，基于蛋白亚型的精准分层与个体化治疗，有望改变“同病不同命”的困境，为胶质瘤精准医疗树立新方向。

来源：梁剑豪,景英朝,胡永珍.蛋白组学解码异柠檬酸脱氢酶突变型星形细胞瘤：免疫热亚型的突破与精准医疗新方向[J].中国微侵袭神经外科杂志,2025,29(12):755.